Los tumores cerebrales se clasifican en dos grandes grupos: primarios y metastásicos. Los tumores primarios se originan en el propio cerebro, mientras que los metastásicos provienen de cánceres que comenzaron en otras partes del cuerpo, como mama o pulmón, y posteriormente se diseminan al sistema nervioso central.
El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral maligno primario más frecuente y agresivo en adultos. Se desarrolla a partir de células del cerebro y, hasta ahora, no existe una cura definitiva. Además de afectar de forma importante la supervivencia, también impacta significativamente la calidad de vida de los pacientes.
El doctor Robert C. Rostomily, neurocirujano del Hospital Houston Methodist, enfoca su investigación en transformar descubrimientos científicos sobre el glioblastoma y las metástasis cerebrales en aplicaciones clínicas que puedan mejorar los resultados de los pacientes. Su equipo estudia tanto nuevos tratamientos como mecanismos biológicos relacionados con el crecimiento y la resistencia de estos tumores.
Una de las áreas principales de investigación es el microambiente inmunológico tumoral, conocido como TIME por sus siglas en inglés. Este microambiente funciona como un ecosistema complejo formado por células tumorales, células inmunitarias, citocinas, quimiocinas y otros componentes biológicos que interactúan constantemente entre sí. Estas interacciones influyen en el crecimiento del tumor, su capacidad de invasión y la respuesta a los tratamientos. Además, el TIME puede variar entre pacientes, entre distintas zonas de un mismo tumor e incluso cambiar con el tiempo.
El glioblastoma se caracteriza por presentar una alta tasa de recurrencia y un comportamiento muy agresivo. Parte de esta agresividad se relaciona con un fenómeno llamado transición epitelio-mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las células tumorales adquieren mayor capacidad de invasión y resistencia terapéutica. La EMT se ha asociado con peor pronóstico, mayor progresión tumoral y menor respuesta a los tratamientos convencionales.
Actualmente, el tratamiento estándar del GBM incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, la inmunoterapia ha mostrado resultados limitados debido a que estos tumores generan un entorno altamente inmunosupresor y tienen una gran capacidad para evadir la respuesta del sistema inmunológico.
Con el objetivo de mejorar la efectividad de los tratamientos actuales contra el glioblastoma, el equipo del doctor Rostomily ha utilizado distintas herramientas de investigación para identificar nuevas opciones terapéuticas. Entre ellas se encuentran los modelos de “silenciamiento génico”, una técnica que permite “apagar” temporalmente ciertos genes para entender qué función tienen en el crecimiento del tumor. Además, realizan estudios in vitro (en células y tejidos en laboratorio) e in vivo (en modelos biológicos vivos) para evaluar cómo responden las células tumorales a diferentes tratamientos.
Gracias a estos estudios, el equipo identificó compuestos capaces de actuar sobre los receptores nucleares NR4A1 y NR4A2. Los receptores nucleares son proteínas que funcionan como “interruptores” dentro de la célula, ya que activan o desactivan genes relacionados con procesos importantes como el crecimiento celular y la inflamación. En este caso, estos receptores influyen sobre TWIST1, una proteína asociada con la capacidad del tumor para crecer, invadir tejidos y resistir tratamientos.
TWIST1 es considerado uno de los principales reguladores de la llamada transición epitelio-mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las células tumorales se vuelven más agresivas y móviles. En términos sencillos, este cambio permite que las células cancerosas pierdan características “estables” y adquieran la capacidad de desplazarse e invadir otras zonas del cerebro.
El doctor Rostomily fue uno de los primeros investigadores en describir la importancia de TWIST1 en el glioblastoma y en estudiar cómo se activa dentro de las células tumorales. Más adelante, junto con investigadores del Houston Methodist Research Institute y de la Universidad de Texas A&M, descubrieron que NR4A1 y NR4A2 regulan la actividad de TWIST1. Esto significa que, aunque TWIST1 es difícil de bloquear directamente, sí podría controlarse actuando sobre los mecanismos que lo activan.
Uno de los grandes retos en este tipo de cáncer es que muchas proteínas responsables de la progresión tumoral, conocidas como factores de transcripción, son muy difíciles de atacar con medicamentos. Por ello, los investigadores han enfocado sus esfuerzos en otras moléculas relacionadas, como ciertas proteínas y quinasas. Las quinasas son enzimas que ayudan a enviar señales dentro de las células y regulan procesos como el crecimiento y la supervivencia celular.
En estudios preclínicos, bloquear estas vías de señalización mostró mejores resultados cuando se combinó con tratamientos estándar como quimioterapia y radioterapia, lo que sugiere que las terapias combinadas podrían ser más efectivas que el uso de un solo tratamiento.
El doctor Rostomily explica que la limitada eficacia de las terapias actuales ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias dirigidas a diferentes mecanismos biológicos del tumor. Entre ellos se encuentran los receptores tirosina quinasa, proteínas involucradas en señales de crecimiento celular, y las vías de angiogénesis, que son los procesos mediante los cuales el tumor crea nuevos vasos sanguíneos para obtener oxígeno y nutrientes.
Sin embargo, muchas de estas terapias aún no forman parte del tratamiento habitual del glioblastoma debido a la enorme complejidad biológica del tumor. El glioblastoma no es uniforme: dentro de un mismo tumor pueden existir distintos tipos de células cancerosas con comportamientos diferentes, lo que dificulta lograr respuestas terapéuticas consistentes.
En colaboración con investigadores de la Universidad de Texas A&M, el grupo también identificó compuestos experimentales con una importante capacidad para frenar el crecimiento tumoral en modelos preclínicos. Posteriormente confirmaron que estos compuestos funcionaban como ligandos duales de NR4A1 y NR4A2. En términos simples, esto significa que las moléculas pueden unirse y actuar sobre ambos receptores al mismo tiempo, regulando las señales celulares relacionadas con el crecimiento del tumor.
Otro desafío importante en oncología es cómo disminuir las complicaciones asociadas a tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia, además de encontrar formas más precisas de elegir la mejor terapia para cada paciente. Actualmente, muchos tratamientos se seleccionan con base en características generales del tumor, pero existe una creciente necesidad de personalizar las terapias según el perfil biológico individual de cada persona.
En este contexto, el doctor Rostomily, experto del Hospital Houston Methodist, considera que la inteligencia artificial y el análisis de grandes volúmenes de datos podrían ayudar a desarrollar modelos predictivos más precisos. Estas herramientas permitirían identificar patrones clínicos y moleculares para anticipar qué pacientes podrían responder mejor a determinados tratamientos y así avanzar hacia una medicina más personalizada.
El sistema inmunológico tiene la capacidad natural de detectar y destruir células tumorales mediante un proceso conocido como ciclo inmunitario del cáncer. Sin embargo, algunos tumores desarrollan mecanismos para “esconderse” del sistema inmune o bloquear su respuesta. Esto ocurre porque modifican el microambiente tumoral, es decir, el entorno que rodea al tumor, creando condiciones que favorecen la inmunosupresión y dificultan que las defensas del organismo actúen correctamente.
Por ello, el equilibrio entre las señales que favorecen la destrucción del tumor y aquellas que promueven su crecimiento tiene un papel fundamental en la evolución de la enfermedad y en la respuesta a la inmunoterapia.
Como parte de esta línea de investigación, el equipo también estudia estrategias de terapia combinada que integren quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia. Además, evalúan la reutilización de medicamentos ya aprobados por la FDA para otras enfermedades, con el objetivo de encontrar nuevas combinaciones terapéuticas más eficaces y accesibles.
Este enfoque es especialmente importante en glioblastoma debido a la barrera hematoencefálica, una estructura natural que protege al cerebro y limita el paso de muchas sustancias desde la sangre hacia el tejido cerebral. Aunque esta barrera es esencial para proteger al sistema nervioso, también dificulta que numerosos medicamentos lleguen al tumor en cantidades suficientes.
De acuerdo con el doctor Rostomily, las terapias combinadas podrían generar efectos sinérgicos, es decir, resultados superiores a los que produciría cada tratamiento por separado. La intención es atacar simultáneamente distintos mecanismos del tumor y su microambiente para aumentar la efectividad terapéutica.
Las investigaciones futuras buscarán identificar cuáles son las mejores combinaciones entre quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia para maximizar la respuesta antitumoral y mejorar el pronóstico de los pacientes.
Otra línea innovadora de investigación se centra en la electrofisiología del cáncer cerebral y en las llamadas células madre cancerosas (CSC). Estas células representan una pequeña población dentro del tumor con gran capacidad de autorrenovación y resistencia terapéutica, por lo que se cree que participan en la recurrencia del glioblastoma después del tratamiento.
La electrofisiología estudia la actividad eléctrica de las células. En este caso, los investigadores buscan comprender cómo los cambios eléctricos en las células tumorales pueden influir en su crecimiento, supervivencia y respuesta a los tratamientos.
En colaboración con investigadores del Baylor College of Medicine y de la Universidad de Texas A&M, el equipo desarrolla plataformas de alta tecnología para identificar medicamentos capaces de modificar las propiedades eléctricas de las células madre del glioblastoma.
Para ello utilizan herramientas avanzadas como la optogenética, una técnica que permite controlar la actividad celular mediante estímulos de luz, así como sistemas automatizados que analizan cambios eléctricos y el comportamiento celular en tiempo real. El objetivo es identificar medicamentos dirigidos a canales iónicos —estructuras que regulan el paso de minerales y señales eléctricas dentro de la célula— para hacer que las células tumorales sean más sensibles al tratamiento.
El doctor Rostomily considera que reutilizar medicamentos dirigidos a canales iónicos, junto con el desarrollo de nuevas formas de administración terapéutica, podría modificar de manera importante el comportamiento de los tumores cerebrales. Además, explora cómo ciertas tecnologías digitales y de codificación podrían integrarse para aprovechar mejor el componente electrofisiológico del cáncer cerebral.
Además del glioblastoma, el grupo investiga otros temas relacionados con neurooncología, como la biología de las metástasis cerebrales, el efecto del envejecimiento sobre la agresividad de los gliomas y el análisis de biomarcadores tumorales. Entre ellos destaca la metilación del promotor MGMT, una alteración molecular que ayuda a predecir qué pacientes podrían responder mejor a ciertos tratamientos de quimioterapia.
El laboratorio del doctor Rostomily también coordina el Neural Biorepository Core, una plataforma especializada en recopilar y administrar muestras biológicas y bases de datos clínicas relacionadas con gliomas y metástasis cerebrales. Cada año recolectan aproximadamente 100 muestras de pacientes, las cuales se utilizan para apoyar investigaciones colaborativas y estudios traslacionales enfocados en mejorar el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas y oncológicas.
Foto: Flow
